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在一種類型的腸道腫瘤中發現耐藥性的原因

波士頓-大多數胃腸道間質瘤(GIST)是一種軟組織癌(肉瘤),是由基因突變引起的,這些基因突變可以通過抑制流氓癌癥促進酶活性的藥物有效靶向。

但是估計有10%到20%的GIST沒有可識別或可靶向的突變。現在,波士頓地區癌癥研究合作組織的研究人員已經闡明了使這些難于治療的癌癥得以發展的機制,并且在實驗室實驗中已經確定了可能導致有效新療法的策略。

這項研究是麻省總醫院(MGH),麻省理工學院和哈佛大學廣泛研究所,達納-法伯癌癥研究所(DFCI)和哈佛醫學院路德維希中心(HMS)研究人員的共同努力,已發表在《自然》雜志上。

重要的是,研究人員證明了“表觀遺傳”變化是如何-不是由基因突變引起的腫瘤細胞讀取基因代碼的變化-可能導致GIST和其他癌癥的發展,以及可能如何縮短-接通致癌機械。

高級合著者布拉德利·E(Bradley E)說:“您的基因組由大約6英尺長的DNA組成,這些DNA非常仔細地包裹以適合微觀細胞。細胞用來壓縮所有這些DNA的技巧之一就是將其綁成小環。” MGH,博德研究所和哈佛大學路德維希中心的醫學博士。

他把這個過程比喻為鞋帶,在鞋帶中,每個精心打結的環被一個結分開。用科學的話來說,細胞中的“結”被稱為“絕緣體”。他和他的同事發現,這些絕緣子中的一個通常可以阻止致癌基因FGF4與DNA片段接觸,而該片段可以通過打開不相關基因的強大開關來接觸。在正常細胞中,致癌基因和開關位于不同的回路中,永遠不會相互接觸。但是,在某些形式的GIST中,絕緣子無法正常工作,回路合并為一個,并且接通開關錯誤地激活了致癌FGF4基因。

研究人員正在研究一種GIST的形式,該形式缺乏典型的致癌突變,但卻失去了一種稱為SDH的酶復合物的功能,該酶復合物通常是細胞中產生能量的關鍵。SDH缺乏如何導致這種惡性是一個謎,但是一個有趣的線索是,在SDH缺陷型腫瘤中異常激活了一種稱為DNA甲基化的過程,該過程向DNA添加了小的化學“標簽”。研究小組發現,過量的甲基化破壞了這些腫瘤中的許多絕緣子,從而導致開關和癌基因之間的異常接觸。除了激活FGF4癌基因的被破壞的絕緣子外,他們還在稱為KIT的正常基因附近發現了第二個被破壞的絕緣子,該基因被大多數其他GIST的突變異常激活。

為了驗證他們的發現,研究人員隨后將人類GIST腫瘤移植到小鼠中,以創建實驗模型或“小鼠頭像”。他們表明,他們的模型“忠實地維持了親本腫瘤的表觀遺傳學”,包括增壓的DNA甲基化和有缺陷的絕緣子。

最后,研究人員表明,可以單獨使用一種稱為成纖維細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑的藥物來抑制模型腫瘤的生長,也可以將其與一種名為sunitinib(Sutent®), FDA批準用于治療GIST的藥物。

“盡管某些靶向療法可以幫助SDH缺乏癥的GIST患者,但通常會獲得這種GIST形式的兒童和年輕人通常會迅速對標準靶向藥物產生耐藥性。我們的合作研究得出的見解可以為測試新藥的組合開辟新途徑這種藥物可以治療GIST和其他癌癥。”達納-法伯癌癥研究所和哈佛大學路德維希中心資深合著者George Demetri MD說。伯恩斯坦補充說:“今年年初,FDA批準了首個用于治療轉移性膀胱癌的FGFR抑制劑藥物,并且有可能將這種或類似藥物重新開發用于治療SDH缺陷型GIST。”

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